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大熱靶點IL-17A:自身免疫疾病的“幕后推手”

閱讀:102      發(fā)布時間:2025-6-9
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IL-17簡介


IL-17是一種細胞因子,屬于白細胞介素家族。IL-17家族包含IL17A,IL-17B,IL-17C,IL-17D,IL-17E和IL-17F。IL-17E也稱為IL-25。IL-17家族的所有成員都具有相似的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),研究最多的IL-17家族成員是IL-17A和IL-17F,IL-17F和IL-17A的相似性最高(55%),而且經(jīng)常和IL-17A共表達,在體內(nèi),IL-17家族成員通過二硫鍵形成同源二聚體或者異源二聚體(IL-17A和IL-17F)而發(fā)揮作用,分子質(zhì)量大概在17-21kDa,相應的,不同的IL-17分子,對應的受體結(jié)構(gòu)也是分別不同的,IL-17受體家族成員以異二聚體的形式組成不同的IL-17跨膜受體,通過配體-受體的特應性結(jié)合,觸發(fā)細胞內(nèi)的IL-17信號通路。

IL-17細胞因子家族形成的二聚體以及對應的受體結(jié)構(gòu)示意圖


IL-17
的產(chǎn)生


IL-17最初是從T細胞雜交瘤中分離出來的,其基因編碼的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。它主要由Th17細胞(一種輔助性T細胞亞群)分泌,γδT細胞、中性粒細胞等細胞在某些情況下也可以產(chǎn)生IL-17。

IL-17的功能


IL-17的功能是復雜的,它既可以發(fā)揮免疫防御和組織修復的有益作用,也可能在某些情況下參與自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展。

1. 促進炎癥反應

誘導炎癥細胞因子分泌:IL-17可以誘導多種細胞(如成纖維細胞、上皮細胞和內(nèi)皮細胞)分泌炎癥細胞因子,如IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等。這些細胞因子能夠進一步招募和激活免疫細胞,放大炎癥反應。

促進炎癥細胞趨化:IL-17能夠誘導細胞分泌趨化因子,如CXCL1、CXCL2、CXCL8等,這些趨化因子可以吸引中性粒細胞、單核細胞等炎癥細胞向炎癥部位聚集。

2. 參與免疫防御

抗細菌感染:IL-17在防御胞外菌感染方面發(fā)揮重要作用。它可以促進中性粒細胞的募集和活化,增強中性粒細胞的吞噬和殺菌能力。例如,在金黃色葡萄球菌感染時,IL-17通過誘導中性粒細胞的聚集和激活,幫助清除細菌。此外,IL-17還可以誘導細胞分泌抗菌肽,如β-防御素等,直接殺傷細菌。

抗真菌感染:對于真菌感染,IL-17同樣具有重要的防御作用。在念珠菌感染過程中,IL-17能夠誘導角質(zhì)形成細胞和免疫細胞分泌抗真菌因子,如抗菌肽和炎癥細胞因子,增強機體對真菌的清除能力。同時,IL-17還可以促進中性粒細胞和巨噬細胞的活化,提高它們對真菌的吞噬和殺傷作用。

對真菌和細菌的保護性免疫


3. 促進組織修復

誘導細胞增殖和分化:IL-17可以刺激成纖維細胞和上皮細胞的增殖和分化。在組織損傷后,IL-17通過促進這些細胞的增殖和修復功能,幫助組織恢復完整性。

促進細胞外基質(zhì)合成:IL-17能夠誘導細胞合成和分泌細胞外基質(zhì)成分,如膠原蛋白、纖維連接蛋白等。這些基質(zhì)成分對于維持組織的結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要。

4. 調(diào)節(jié)免疫細胞功能

促進T細胞增殖和分化:IL-17可以調(diào)節(jié)T細胞的增殖和分化。一方面,它可以促進Th17細胞的分化和擴增,增強Th17細胞介導的免疫反應;另一方面,IL-17也可以影響其他T細胞亞群的發(fā)育和功能,如調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)。

調(diào)節(jié)B細胞功能:IL-17對B細胞的功能也有一定的調(diào)節(jié)作用。它可以促進B細胞的增殖、分化和抗體分泌。在某些感染過程中,IL-17誘導B細胞產(chǎn)生特異性抗體,增強體液免疫反應。此外,IL-17還可以影響B(tài)細胞的亞群分布和功能狀態(tài),調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的整體功能。

在特定自身免疫疾病中的作用


銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎:
IL-17在銀屑病皮膚病變的真皮中顯著上調(diào),且與疾病嚴重程度相關(guān)。IL-17Ra或其啟動子中的SNP已被確定為銀屑病和強直性脊柱炎的風險因素。靶向IL-17A、IL-17F或IL-17RA的單克隆抗體(如secukinumab、ixekizumab、brodalumab)已被證明對中重度銀屑病及其關(guān)節(jié)炎有效。

強直性脊柱炎:IL-17在強直性脊柱炎的病理機制中起關(guān)鍵作用,靶向IL-17的治療也顯示出良好的療效。

多發(fā)性硬化癥(MS):在MS的動物模型(EAE)中,IL-17被認為是關(guān)鍵致病細胞因子之一。阻斷IL-17通路可以抑制TH17細胞的誘導或再激活,從而減輕疾病復發(fā)。

炎癥性腸?。↖BD):活動性潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病患者的血清和炎癥粘膜中IL-17的表達顯著增加。然而,靶向IL-17的治療在IBD中效果有限,甚至可能加重腸道炎癥,這提示IL-17在腸道炎癥中具有復雜的雙重作用。

其他疾?。?/strong>IL-17在I型糖尿病、實驗性自身免疫性葡萄膜炎等疾病中也顯示出致病作用。


感染誘導的免疫病理或自身免疫性疾病


已上市的IL-17靶向藥物


截至2025年,全球已有7款靶向IL-17/IL-17R的大分子生物藥獲批上市,包括6個IL-17單抗和1個IL-17RA單抗。這些藥物主要用于治療銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎等自身免疫性疾病,具體如下:

藥物名稱

英文名稱

作用靶點

批準時間

適應癥

司庫單抗

Secukinumab

IL-17A

2015年1月
(美國)

中重度斑塊型銀屑病、強直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、非放射學軸性脊柱關(guān)節(jié)炎

依克珠單抗

Ixekizumab

IL-17A

2016年8月
(美國)

中重度斑塊型銀屑病、強直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎

布羅達單抗

Brodalumab

IL-17受體A

2017年2月
(美國)

中重度斑塊型銀屑病

比美單抗

Bimekizumab

IL-17A和IL-17F

2023年

軸性脊柱關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎

奈塔奇單抗

Netakimab

IL-17A

2023年

中重度斑塊型銀屑病

古莫奇尤單抗

Gumokimab

IL-17A

2024年

(中國)

活動性強直性脊柱炎

夫那奇珠單抗

Vunakizumab

IL-17A

2024年

(中國)

活動性強直性脊柱炎

 

IL17A研究相關(guān)檢測

1、IL17A/IL17RA阻斷劑,生化水平篩選

使用時間分辨熒光能量共振轉(zhuǎn)移技術(shù)(TR-FRET),熒光供體標記抗體識別IL17A,熒光受體標記抗體識別IL17RA,兩個蛋白結(jié)合后,340nm光源激發(fā)供體產(chǎn)生能量共振轉(zhuǎn)移(FRET),可在發(fā)射波長665nm檢測到信號強度,當加入二者阻斷劑時,信號下降,可檢測出藥物IC50。TR-FRET技術(shù)因其操作簡單,快速2小時,免洗,在藥物篩選工作中,常用此技術(shù)作為高通量篩選的主要方法。


abs560021 Human IL17A/IL17RA Binding Kit

2、CBA檢測

CBA技術(shù)將特定的抗體偶聯(lián)到特定的具有不同熒光強度的微球表面,制備成為待測因子的捕獲微球(Capture Antibody)。將捕獲微球與待測樣本(血清、血漿或者細胞培養(yǎng)液)進行孵育,此時待測的細胞因子被特定的微球捕獲。生物素標記的檢測抗體,形成抗體包被微球-細胞因子-檢測抗體的免疫復合物,加入藻紅蛋白標記的鏈霉親和素與生物素結(jié)合,通過流式細胞儀檢測,獲得待測物的熒光強度,熒光強度與樣本中因子的含量成正比,最后結(jié)合細胞因子標準品的標準曲線,從而實現(xiàn)對同一份樣本中多個因子的定量檢測,輔助判斷機體的免疫功能狀態(tài)。

貨號

產(chǎn)品名稱

規(guī)格

abs50187

小鼠十一項細胞因子檢測試劑盒(流式熒光發(fā)光法)

48T/96T

abs50186

人十二項細胞因子檢測試劑盒(流式熒光發(fā)光法)

48T/96T

abs7985

96孔磁標板

1個


3. 胞內(nèi)流式檢測

貨號

產(chǎn)品名稱

規(guī)格

abs1840977

PE Mouse anti-Human IL-17A Antibody(BL23)

25T/100T


相關(guān)推薦:


EAE模型構(gòu)建

實驗性自身免疫性腦脊髓炎(Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, EAE)是研究多發(fā)性硬化(MS)的金標準動物模型,通過模擬自身免疫性T細胞攻擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS),再現(xiàn)MS的神經(jīng)炎癥、脫髓鞘及神經(jīng)功能障礙等核心病理特征。EAE模型在MS發(fā)病機制研究、神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)藥物篩選(如Roflumilast)、髓鞘修復與神經(jīng)保護療法開發(fā)等研究領(lǐng)域應用廣泛,absin提供EAE模型構(gòu)建全面解決方案EAE造模解決方案-愛必信(absin)


貨號

產(chǎn)品名稱

規(guī)格

abs42024900

百日咳毒素

50μg

abs815889

MOG35-55

1mg

abs9270

弗氏佐劑(CFA)

10mL

 

 參考文獻:

Mills KHG. IL-17 and IL-17-producing cells in protection versus pathology. Nat Rev Immunol. 2023 Jan;23(1):38-54. doi: 10.1038/s41577-022-00746-9. Epub 2022 Jul 5. PMID: 35790881; PMCID: PMC9255545.

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